¿Cómo pudieron surgir las variantes de preocupación de SARS-CoV-2?

 Quiero comenzar este texto advirtiendo que no pretendo ser exhaustivo y que es meramente especulativo.

 Prácticamente la totalidad de la humanidad sabe qué es el SARS-CoV-2, SARS-2 o simplemente coronavirus para los que no quieren prestar mucha atención a la pandemia que estamos sufriendo. Los que hayan seguido la evolución del SARS-CoV-2 con mayor atención sabrán que hasta el surgimiento de las variantes de preocupación (VDP) las mutaciones que se acumulaban en el virus lo hacían con relativa lentitud y paso a paso. Por eso en un principio sorprendió, tras varios meses de pandemia observando este patrón, encontrar varias variantes con acumulación de 20 o más mutaciones (aquí incluyo mutaciones puntuales sinónimas (no hay cambio de aminoácido al traducirse a proteína) y no sinónimas, deleciones e inserciones).

Creo que hay varias posibilidades que deberíamos considerar que propiciaron el cambio de patrón en la evolcuión del SARS-CoV-2:
a) Tratamiento con remdesivir, suero de pacientes que sufrieron infecciones y/o anticuerpos.
b) Infecciones en inmunodeprimidos
c) Reinfecciones
d) Vacunación
e) Zoonosis desde animales donde a su vez ha evolucionado de forma distinta (ej: visones)
f) Rol de alguna(s) mutación(es) que pudo afectar el fitness/eficacia del virus.

La combinación de a-d, sin aplicar un peso específico, daría lugar a un cambio en las presiones selectivas sufridas por el virus que favorecería la evolución de éste de forma que se seleccionaran y fijaran determinadas mutaciones que favorecieran el "escape" de esa presión selectiva, y a su vez se seleccionarían y favorecería la fijación de mutaciones secundarias que estabilizaran las primeras para favorecer el fitness de la variante, dando lugar a la epistasis.

La opción e implicaría que el virus se tendría que "re-adaptar" al hospedador humano de forma que se favorecieran la selección (y fijación) de determinadas mutaciones que le fueran ventajosas en el nuevo hospedador.

La opción f tendría como premisa que algunas mutaciones (¿sin cambio de presión selectiva?) afectaran de alguna forma la eficacia del virus (ej: estructura secundaria del RNA) y por ello deberían seleccionarse nuevas mutaciones secundarias que volvieran a mejorar su fitness. Algunos científicos especulan conque la mutación temprana  D614G fue clave para ello aunque se ha demostrado que dicha mutación no sólo no empeoró el fitness sino que lo mejoró.

Otros científicos -incluidos algunos con altas nociones de evolución- pretenden usar el surgimiento de estas variantes de preocupación para convencer que el SARS-CoV-2 inicial no estaba tan bien adaptado al ser humano, cuando cualquiera con nociones básicas de epidemiólogía recuerda que desde el principio ha tenido una R alta, infectando a millones de personas. A mi juicio, un sinsentido.


Quizá debería haber explicado esto antes: voy a tratar de exponer sucintamente (puede que cometa alguna omisión, imprecisión o imperfección) el comportamiento de un virus de RNA -como el SARS-CoV-2- cuando infecta a un hospedador. Cabe tener en cuenta que los virus de RNA cometen muchos errores/mutaciones cada vez que se replican -aunque la polimerasa del SARS-CoV-2 tiene actividad correctora, lo que hace que cometa menos errores que otros virus RNA; y a su vez, el SARS-CoV-2 es un virus relativamente grande, con 300000 bases, lo que le hace tener mayor "tolerancia" a las mutaciones-.

Pues bien, en general, cuando un virus de RNA es transmitido de un hospedador a otro y produce una infección eficiente, éste se replica exponencialmente, lo que hace que en un corto periodo de tiempo surjan miles de virus distintos -por los errores cometidos durante la replicación- estrechamente relacionados, lo que se ha dado en llamar quasispecies, o simplemente población viral. De esos virus habrá algunos que tengan mutaciones que les confieran ventajas en el hospedador en ese momento y dichas mutaciones sean seleccionadas y fijadas. Como he comentado antes, muchas veces para favorecer la eficacia del virus se seleccionan variantes con mutaciones secundarias (epistasis). A su vez, dentro de un mismo hospedador (ej: al infectar otro tejido) puede ocurrir un "cuello de botella" (aquí interviene la deriva) donde apenas "sobreviven" unas pocas partículas virales, que volverán a replicarse exponencialmente. Cuando ocurre la transmisión (antes y/o después) de un hospedador a otro (ej: transmisión de un humano a otro) muchas veces ocurre un "cuello de botella" que hace que apenas una o unas pocas variantes virales sean las que infecten al nuevo hospedador, lo que aumenta el papel de azar.

¿Cómo creo yo que pudieron surgir las variantes de preocupación?

Me inclinaría por un papel relevante de las opciones a-d, entre las que creo que la vacunación pudo tener un papel determinante, debido a que no son neutralizantes, es decir, permiten la infección aunque disminuyan síntomas, ejerciendo teóricamente una mayor presión selectiva que facilitaría dichos cambios en las poblaciones virales y su selección y fijación. Además, pudieron ejercerla en dos momentos distintos: tras la primera dosis donde la capacidad del sistema inmunológico podría no ser suficiente para combatir el virus -además se produce una especie de inmunosupresión en los primeros días tras vacunación-, y tras la segunda dosis por lo comentado; en algunos casos podría permitir la infección aunque disminuyera lo síntomas. Esto, creo, serían dos ejemplos de dos "fitness landscapes" o "evolutionary shifts" distintos que forzarían la evolución del SARS-CoV-2. A su vez, las mutaciones seleccionadas en vacunados podrían verse "estabilizadas" con mayor rapidez cuando se transmitieran a población que no estuviera vacunada ni hubiera sufrido infección con anterioridad, de forma que se podría favorecer la selección y fijación de mutaciones secundarias a las mutaciones de "escape".

Si vamos a la cronología: las primeras (y diferentes) variantes de preocupación surgieron (o fueron encontradas) por primera vez en Reino Unido, Sudáfrica y Brasil, que es donde se hicieron los ensayos clínicos de la vacuna de AstraZeneca. Aunque también fueron zonas donde una proproción de población fue infectada, por lo que podría ser que las reinfecciones tuvieran un papel aún más importante.